La lista de tumores malignos popularmente considerados “endemoniados” sin dudas debería incluir al hepatocarcinoma, el tipo más frecuente de cáncer de hígado y el sexto en importancia mundial. No sólo está en alza sino que es sumamente silencioso en su fase inicial y además es resistente: aun apelando a la costosa vía de las inmunoterapias, sólo entre el 20% y el 30% de los pacientes responde más o menos bien, lo que les da una sobrevida de un par de años. Frente a tan ríspido panorama, investigadores del Hospital Austral y el Conicet dieron con una buena noticia. Lograron (por ahora en estudios experimentales) inhibir un blanco específico que habilita un mejor despliegue del mecanismo antitumoral que promueve la inmunoterapia.
Los investigadores (casi todos del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional de la Universidad Austral y el Conicet) observaron que, bloqueando cierta proteína presente en los tejidos de hepatocarcinoma (otra vez, experimentales, no en pacientes), el crecimiento tumoral se desaceleraba y toda la respuesta a la medicación era mejor.
Además de observarlo, el equipo liderado por Guillermo Mazzolini -con Bárbara Bueloni como primera autora y Juan Miguel Bayo Fina como coinvestigador senior- publicó los resultados en la revista Molecular Therapy Oncology. Fue bajo el título “La inhibición de SMYD2 mejora la respuesta a la inmunoterapia en el carcinoma hepatocelular experimental”, en alusión directa a la proteína estrella de este trabajo.
Clarín habló con Mazzolini, quien largo rato se preocupó por marcar lo que podría definirse como un sinsentido epidemiológico: los casos de hepatocarcinoma, un cáncer que mayormente afecta a adultos a partir de los 60 años, están en alza en el mundo, siendo que a la vez es un tipo de enfermedad en principio prevenible: “Con medidas en la dieta, evitar el uso excesivo de alcohol, cuidarse de la Hepatitis de B, enfermedad para la que hay vacuna, y también evitando la Hepatitis C, se evaden las causas primarias que pueden derivar en este cáncer, mayormente (en un 87% de los pacientes) producto de la cirrosis, a su vez es causada por esos factores”.
En número de casos, el hepatocarcinoma es el sexto del mundo, pero si lo que se mira son las muertes por cáncer, la Organización Mundial de la Salud (OMS) informa que es el tercero en importancia, antecedido por el de pulmón y el de recto-colon. Como el grupo de trabajo de Mazzolini se dedica a las enfermedades hepáticas de alta letalidad, hace años tienen el ojo puesto en el hepatocarcinoma, patología no sólo evitable sino con opciones quirúrgicas a mano, siempre que la enfermedad se agarre a tiempo y el estado general del paciente lo permita. Esto incluye ablación por radiofrecuencia de las células malignas, resección de una parte del órgano o, mismo, trasplante.
Sin embargo, cuando el tumor progresó demasiado, hay consenso sobre el uso preferencial de un tipo de inmunoterapia, la llamada anti-PD1. Para entender cómo actúa es clave saber que los tumores generan un entorno estratégico en el que -podría decirse- «capturan» (como si fueran rehenes que se vuelven cómplices) distintas células, algunas para crecer -con nuevos vasos sanguíneos- y otras del esqueleto inmunológico que debería defendernos, por ejemplo.
Como una de las tácticas del tumor es frenar la actuación de esas células que deberían generar un estado inflamatorio y destruir al enemigo (pero se ven imposibilitadas), lo que hacen estas inmunoterapias es desactivar las partículas tumorales puntuales que interponen el freno mencionado.
Suena prometedor, pero los investigadores del Austral-Conicet hicieron en foco en el problema enorme de que sólo entre el 20% y el 30% de los pacientes tengan una respuesta positiva frente al uso de los tratamientos anti-PD1. Y así es como entró en escena el blanco SMYD2.
Un target específico contra el cáncer de hígado
Si bien los fármacos que inhiben los llamados “puntos de control” de un tumor “liberan el freno del sistema inmune» y eso, «para muchos tumores da resultados positivos, Mazzolini explicó que “para el hepatocarcinoma, los resultados vienen siendo parciales”.
Lo que hicieron fue partir de «una plataforma de diseño y testeo de nuevos fármacos y herramientas de bioinformática para analizar pacientes» que tienen en el laboratorio y aprovechar «una línea de nuevos targets o dianas terapéuticas». Aplicaron todo eso en base a datos de transcripción genómica de muestras de pacientes (de acceso público).
Luego de distintos análisis, surgió la idea de ver una proteína en particular, SMYD2, cuyo bloqueo se podría hacer en base a una batería de drogas que tenían disponibles: “Pusimos el ojo ahí, en esa proteína, y lo que vimos en las muestras tumorales es que estaba sobre-expresada”.
A ese primer hallazgo se sumaron las pruebas experimentales que siguieron después, con resultados optimistas. Fue luego de usar un compuesto experimental (preclínico), el inhibidor AZ-505. ¿Qué vieron? Las células tumorales ralentizaban su crecimiento y la inmunoterapia funcionaba mejor.
Por eso el paper plantea que los resultados obtenidos “posicionan a SMYD2 como un regulador dual del crecimiento tumoral y la inmunosupresión, y como una diana prometedora para superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario en el carcinoma hepatocelular”.
Hubo además otro logro, pero “acá viene la parte difícil”, advirtió el investigador.
Hepatocarcinoma: tumor frío o tumor caliente
Partamos de la base de que, más allá de los linfocitos o células del sistema inmune que, como se dijo, el tumor recluta en su favor, esas u otras células inmunológicas logran infiltrarse en el tejido maligno, con la intención de combatirlo. Según el éxito de esa «misión» se dice que un tumor es “caliente”, si tiene una presencia importante de células “buenas”, como linfocitos T, o frío, si no las tiene.
¿Por qué es importante esto? Porque, como se dijo, el cáncer puede obstaculizar el contraataque poniendo “frenos”, y es justamente cuando los frenos existen que las inmunoterapias tienen utilidad y un foco concreto de actuación. Distinta es la cuestión ante un tumor frío, lo que Mazzolini consideró dentro de las varias “otras cuestiones que definen que un tratamiento prenda o no en un paciente”.
Por fin, la parte “difícil” que transmitió el investigador es que existe un grupo de pacientes con hepatocarcinoma que, por distintas alteraciones, tienen activado un mecanismo o vía de exclusión inmunitaria, que promueve un ambiente tumoral aun peor, en el que no llegan las células inmunológicas. Los expertos lo llaman Wnt/β-catenina (en adelante: betacatenina). A veces está activado y a veces no.
Dicho todo esto, lo que el equipo del Austral-Conicet observó primero es que “cuando había mucho SMYD2, había pocas células inmunológicas en el tumor”. En segundo lugar, que había una relación indirecta entre esa proteína clave y el microambiente de exclusión inmunitaria generado por el circuito betacatenina”. La función decisiva de la proteína «blanco» (SMYD2) era doble y entonces el éxito de bloquearla, también.
El resultado de esta parte de la investigación fue un impacto superador en los pacientes con esa activación particular, siempre que combinaban la inmunoterapia mencionada con AZ-5050, el bloqueador de SMYD2.
“La idea era ver si dábamos con alguna prueba de concepto que mostrara que se podía bajar la activación de betacatenina, a ver si se sentaban las bases para, en el futuro de que se pueda desarrollar una molécula para probar clínicamente, se arroje alguna luz en la resistencia a la inmunoterapia”, explicó con entusiasmo el científico.
Lucha contra el cáncer y un problema de billetera
Aun cuando la primera línea de “ataque” contra el cáncer hepático sería la prevención (individual y con estímulo y apoyo de los organismos de salud competentes), dos preguntas esperables ante una novedad como esta son “y cuánto falta para que de esto salga un remedio para todo esto”, y si sería accesible. Lo segundo se responde rápido, partiendo de la base de que las propias inmunoterapias son consideradas medicación de alto costo. Lo primero, en cambio, es más complejo.
Mazzolini dejo claro que “no menos de cinco años para decir ‘llegamos a un paciente”, pero, como frecuentemente remarcan los científicos en la Argentina actual, matizó: “Si tuviésemos financiación adecuada”. Siempre pensando “en una nueva molécula anti SMYD2 que se pueda patentar y desarrollar”.
A pesar del doble financiamiento que tienen, el entorno de este grupo de investigadores también se ve afectado por lo que Mazzolini describió como “dificultades en la financiación de la ciencia”. Al margen de que subrayó que “la universidad hace un gran esfuerzo para mitigar ese impacto”, aclaró que, “como otros institutos y las universidades, el impacto se siente”.
Mientras los científicos a nivel local avanzan al ritmo que pueden, las afecciones en el hígado corren a otra velocidad, lo que suma pertinencia a estos temas: “Se sabe que un 30% a 40% de la población tiene hígado graso. No todo paciente con hígado graso va a tener enfermedad hepática grave, pero asociado con las dietas hipercalóricas, entre otras variables, un grupo de pacientes cada vez mayor puede evolucionar a cuadros de inflamación y hepatocarcinoma”.
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